Novosti u liječenju obiteljske mediteranske vrućice

Autoinflamatorne bolesti (AIB) ili samoupalne bolesti skupina su koja uključuje preko 30 različitih kliničkih entiteta, a koje obilježava klinička slika ponavljajuće ili stalne upale uslijed poremećene regulacije ili prekomjerne aktivnosti različitih signalnih putova unutar stanica prirođene imunosti (1, 2). Za te je bolesti, nadalje, karakteristična odsutnost antigen-specifične imunosti odnosno autoprotutijela, a manifestacije bolesti nastaju često naizgled bez provocirajućeg faktora (3). 

Najčešće se dijele na monogenske, koje su rezultat poznate patogene genske varijante u jednom dobro definiranom genu, te na multifaktorske, u kojih genska osnova još nije definirana, odnosno pretpostavlja se da je uključen veći broj različitih gena, ali i drugih čimbenika (4).

U skupini nasljednih monogenskih AIB mogu se uočiti tri dominantna patogenetska obrasca ovisno o tome koji je signalni put prirođene imunosti dominantno zahvaćen (4). Najveću skupinu tako predstavljaju inflamasomopatije, odnosno AIB koje nastaju kao rezultat prekomjerne aktivnosti inflamasoma.

Pojednostavljeno, inflamasomi su kompleksi bjelančevina koji se formiraju unutar citoplazme granulocita i makrofaga pod utjecajem signala opasnosti. Signale opasnosti mogu predstavljati dijelovi različitih mikroorganizama ili molekule koje nastaju nakon oštećenja vlastitih stanica. Rezultat aktivnosti inflamasoma jest nastanak proupalnih citokina, IL-1 i IL-18, koji izlaze iz stanica i potiču upalu. Kod inflamasomopatija dolazi do prekomjerne aktivnosti inflamasoma i stvaranja proupalnih citokina, a u odsutnosti signala opasnosti. Aktivnost inflamasoma poremećena je uslijed mutacija gena za različite inflamasome. Bolesnici s ovim mutacijama najčešće će imati vrućicu, koja se može ponavljajti u određenim vremenskim razmacima, uz osipe, serozitis, hepatosplenomegaliju i limfadenopatiju.

Prema dominantnom obilježju u kliničkoj slici, većina bolesti iz ove skupine ubraja se u podskupinu sindroma periodičnih vrućica.

U sindrome periodičnih vrućica ubrajaju se obiteljska mediteranska vrućica, manjak mevalonat kinaze, periodična vrućica vezana uz TNF receptor, kriopirinski sindromi periodične vrućice kao primjeri monogneskih te sindrom PFAPA (engl. periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis) kao multifaktorska bolest. Bolesnici imaju najmanje tri ili više epizoda vrućice ≥38°C u razmaku većem od 7 dana u periodu od minimalno 6 mjeseci (5).

Drugi patogenetski obrazac u monogenskim AIB jest prekomjerna aktivacija interferona tipa I (IFN-α, IFN-ß) pa su poznate pod nazivom interferonopatije. U ovih bolesnika kliničkom slikom dominiraju promjene na koži nalik ozeblinama, vaskulopatija ekstremiteta i pluća te neurološka simptomatologija uslijed promjena u središnjem živčanom sustavu (intrakranijske kalcifikacije). 

Treći obrazac jest poremećena ubikvitinacija. Ubikvitini su bjelančevine važne za stabilnost, funkciju i unutarstanični položaj velikog broja proteina. Uslijed različitih mutacija ovaj se važan unutarstanični proces poremeti te nastaju ubikvitinopatije koje se manifestiraju nastankom granuloma, ulceracija, uveitisa i imunodeficijencije.

Obiteljska mediteranska vrućica

Obiteljska mediteranska vrućica (engl. familial mediterranean fever, FMF) najčešća je monogenska autoinflamatorna bolest. Nastaje uslijed mutacija u genu MEFV (engl. Mediterranean FeVer gene), a prema mehanizmu nastanka ubraja se u inflamasomopatije, u podskupinu sindroma periodičnih vrućica.

Prevalencija bolesti najviša je u populacijama istočnog Mediterana dok je u ostalih varijabilna. Do sada je opisano preko 60 patogenih mutacija, a u tipičnim slučajevima radi se o bialelnim varijantama unutar egzona 10. Bolest se najčešće (u preko 90% bolesnika) manifestira prije 20. godine života.

Poznata su dva klinička fenotipa bolesti (6). U prvom tipu u kliničkoj slici nalaze se ponavljajuće kratkotrajne epziode vrućice u nepravilnom ritmu, prosječno jedanput mjesečno, uz ostale simptome: bolovi u trbuhu ili prsima, vrlo bolan artritis, eritematozni osip dorzuma stopala, gležnja ili potkoljenica. Povišena temperatura najčešće je u rasponu 38-40°C, a trajanje epizode iznosi od 12 sati do tri dana. Epizode se ponavljaju u rasponu od jednom tjedno do nekoliko puta u 5-10 godina, a medijan iznosi jednom mjesečno. Uz povišenu temperaturu najčešće se nalazi peritonitis koji se može očitovati kao akutni abdomen. Sljedeći po učestalosti je atritis. Radi se uglavom o monoartritisu ili oligoartritisu koji zahvaća koljeno, gležanj, kuk, lakat ili ručni zglob i ne ostavlja trajne morfološke promjene na zahvaćenim zglobovima. Zatim po zastupljenosti slijede kožne promjene koje obično nalikuju erizipelu ili celulitisu te su obično jednostrane, a zahvaćaju potkoljenicu. Nešto se rjeđe nalazi perikarditis, a rijetko se mogu naći i drugi simptomi kao što su edem skrotuma, mijalgija, torzija testisa, orhitis, itd.

Najznačajnija komplikacija bolesti jest amiloidoza koja se u neliječenih bolesnika javlja nakon 15. godine života, a glavni zahvaćeni organ jest bubreg pri čemu dolazi do nefropatije koja može imati i letalni ishod. Amiloidoza bubrega očituje se proteinurijom, slikom nefrotskog sindroma i razvojem kroničnog zatajenja bubrega. U drugom tipu bolest se očituje amiloidozom bez drugih simptoma bolesti.

U laboratorijskim nalazima tijekom febrilnih epizoda tipično je prisutna leukocitoza s neutrofilijom, uz povišene vrijednosti CRP-a, fibrinogena, serumskog amiloida A te ubrzanu sedimentaciju. U većine bolesnika povišene vrijednosti akutnih biljega upale normaliziraju se između epizoda bolesti. Perzistirajuće povišene vrijednosti serumskog amiloida A predstavljaju rizik za nastanak amiloidoze.

U postavljanju dijagnoze služimo se novim Eurofeverovim/PRINTO-ovim kriterijima (engl. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation). Klasifikacijski kriteriji koriste se pri kliničkim i epidemiološkim istraživanjima, a klinički kriteriji za postavljanje dijagnoze u svakodnevnoj praksi, a razlikuju se po tome što se potonji ne temelje na dokazanoj genskoj mutaciji (7).

Gensko testiranje na FMF ali i druge monogenske AIB bit će uskoro dostupno u Odjelu za funkcionalnu genomiku u Centru za translacijska i klinička istraživanja KBC-a Zagreb. Radi se o genskom panelu za poremećaje imunosne regulacije u kojem se nalazi 375 različitih gena koji pokriva širok raspon monogenskih bolesti, od sistemskih monogenskih autoinflamatornih bolesti, preko autoimunog limfoproliferativnog sindroma i povezanih poremećaja, hemofagocitne limfohistiocitoze, sindroma aktivacije makrofaga, sistemskog eritemskog lupusa i Aicardi-Goutieresovih sindroma, monogenskih vaskulitisa i vaskulopatija, nedostatka komponenti komplementa i regulatornih proteina, sve do primarnih imunodeficijencija. 

Prvi lijek izbora u liječenju jest kolhicin koji smanjuje motilitet leukocita i fagocitozu te prevenira razvoj amiloidoze i proteinurije. U rezistenih oblika bolesti alternativa je antagonist receptora za interleukin 1 odnosno anakinra, a ostali modaliteti liječenja uključuju inhibitore TNF-α i α-interferon (8).

Inače, valja spomenuti, da je u travnju 2020. Europska agencija za lijekove (EMA) odobrila primjenu anakinre za liječenje FMF-a u djece i odraslih. Preporučena doza u djece čija je težina manje od 50 kg iznosi 1-2 mg/kg/dan, a u djece i odraslih težine 50 kg ili veće, doza iznosi 100 mg/dan. U djece s neodgovarajućim odgovorom doza se može povisiti do 4 mg/kg/dan. Osim u liječenju FMF-a, anakinra je indicirana u liječenju kriopirinskih sindroma periodične vrućice: obiteljski autoinflamatorni sindrom uzrokovan hladnoćom, Muckle-Wellsov sindrom i multisistemska inflamatorna bolest s početkom u novorođenačkoj dobi; te u liječenju sistemskog oblika juvenilnog idiopatskog artritisa i Stillove bolesti u odraslih.

Literatura:

1. Rowczenio DM, Lachmann HJ. How to prescribe a genetic test for the diagnosis of autoinflammatory diseases? Presse Med. 2019;48:e49-e59.

2. Shinar Y, Ceccherini I, Rowczenio D i sur. ISSAID/EMQN Best Practice Guidelines for the Genetic Diagnosis of Monogenic Autoinflammatory Diseases in the Next-Generation Sequencing Era. Clin Chem. 2020;66:525‐36.

3. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J i sur. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999;97:133-44.

4. Georgin-Lavialle S, Fayand A, Rodrigues F, Bachmeyer C, Savey L, Grateau G. Autoinflammatory diseases: state of the art. Presse Med. 2019;48:e25-48.

5. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:1071-7. 

6. Padeh S, Berkun Y. Familial Mediterranean fever. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:523‐9.

7. Gattorno M, Hofer M, Federici S i sur. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78:1025-32.

8. Ozen, S, Batu ED, Demir S. Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recommendations for Management. Front Immunol. 2017;8:253.