Antipsihotici druge generacije

Antipsihotici, što su se pojavili na tržištu nakon klozapina, a sintetizirani su na temelju opaženog kliničkog učinka i farmakološkog profila djelovanja klozapina, nazivani su različito: "noviji" antipsihotici, "novi antipsihotici", "atipični antipsihotici" i "antipsihotici druge generacije". Naziv antipsihotici druge generacije (ADG) je po svemu sudeći najprikladniji pa se taj naziv uglavnom i prihvaćen kad se govori o ovoj heterogenoj skupini lijekova što se klinički koriste za gotovo iste indikacije. Razlozi za takav stav leže u činjenicama da je kao prvo upitno, da li je razlikovanje tipičnih i atipičnih antipsihotika znanstveno opravdano. Nadalje, ni svi ovi lijekovi nisu više novi (ili noviji), niti farmakološki ili klinički identični, već imaju različite farmakološke i kliničke učinke. Međutim, ostaje činjenica da su svi oni pripadnici druge, pa i drugačije, generacije antipsihotičkih lijekova.

Suvremeno liječenje psihotičnih poremećaja započelo je 1952. godine otkrićem antipsihotičkih svojstava klorpromazina u shizofrenih bolesnika. Isprva je klorpromazin nazvan neuroleptičkim lijekom zbog njegova učinka na psihomotornu imobilizaciju. Pretpostavaljalo se tada da su terapijska antipsihotička svojstva i nepovoljni motorički efekti nužno povezani, pa se slijedom toga u bolesnika namjerno izazivao neuroleptički sindrom - stanje psihomotorne zakočenosti, što je za bolesnike bilo vrlo neugodno i neprihvatljivo. Stoga su klorpromazin i brojni antipsihotički lijekovi što su ga slijedili nazvani neuroleptici. Primjenom ovih lijekova terapijski učinci bili su gotovo neodvojivi od ekstrapiramidnih nuspojava (EPS). (Deniker, 1983).

Ove su nuspojave predstavljale veliki problem u terapiji jer su svojim neugodnim učinkom na bolesnika djelovale odbijajuće i smanjivale dalju suradljivost bolesnika, stigmatizirali su ih i zbog čega su bolesnici često prekidali terapiju s konsekutivnim pogoršanjem psihoze i ponovnom potrebom hospitalizacije. Stope prevalencije za različite oblike EPS jako variraju, budući da pojavnost tih nuspojava ovisi o brojnim kliničkim i terapijskim varijablama. Procjenjuje se da će se te nuspojave javiti u 15-31 posto bolesnika, iako prevalencija može biti mnogo viša (Cunningham-Owens 1999), čak u do 60 posto bolesnika liječenih antipsihoticima prve generacije (Chakos i sur 1992, Cunningham-Owens 1999). EPS uključuju parkinsonizam, distoniju i akatiziju, a najteži je oblik EPS-a, tardivna diskinezija (TD), koja može postati ireverzibilna. Njena je incidencija oko 5 posto godišnje (Kane 1995). Antipsihotici prve generacije ne ublažavaju sve simptome i oštećenja funkcija što ih uzrokuje shizofrenija. Oko 50 posto bolesnika ima perzistirajuće ili rezidualne simptome i invaliditete usprkos terapiji (Sheitman & Lieberman 1998), a oko 20 posto bolesnika doživljava recidiv usprkos uzimanju odgovarajućih doza lijekova (Weiden & Olfson 1995, Kane 1996). Stoga, unatoč svih napora za učinkovitim liječenjem, značajan dio takvih bolesnika ostaje teško oštećeno i s čestim recidivima, zahtijevajući hospitalizaciju (Haywood i sur 1995, Lang i sur 1997), što kreira znatne neugode i trpljenje bolesnika i njihovih obitelji, uz značajno ekonomsko opterećenje za sustave mentalnog zdravlja (Mechanic i sur 1995, Swartz i sur 1995, Dickey i sur 1996).

To zajedno predstavlja značajan razlog za kreiranje novih antipsihotika koji će svojm djelotvornošću i podnošljivošću značajno nadmašiti one iz prve generacije.

Kada je 60-ih godina prošlog stoljeća sintetiziran klozapin, ubrzo je otkriveno da ima dobro antipsihotičko djelovanje, ali bez izazivanja ekstrapiramidnih nuspojava. Stoga je klozapin, koji je po svom odsustvu EPS-a "odstupao" od profila djelovanja ranijih antipsihotika i nazvan atipičnim. Klozapin je potom postao prototipom druge generacije antipsihotika, pa je tako, "sebi na sliku i priliku" usmjerio razvoj antipsihotika na traženje lijekova koji imaju iste povoljne kliničke učinke, a bez rizika javljanja agranulocitoze što se može javiti pri terapiji klozapinom i bez EPS-a koji prate liječenje prvom generacijom antipsihotika.

Uglavnom je prihvaćeno mišljenje da je antipsihotički učinak antipsihotika prve generacija posljedica njihova blokiranja D2 dopaminskih receptora u limbičkom sustavu, dok redukcija aktivnosti u strijatumu izaziva EPS uključujući i tardivnu diskineziju. Blokada dopaminskih receptora u hipotalamičko-pituitarne osi dovodi do hiperprolaktinemije.

Po čemu se antipsihotici druge generacije (ADG) razlikuju od onih prve? Razlike su velike i bitne i sastoje se u slijedećem:

1. Većina ADG djeluje blokirajući na dopaminske, ali i na serotoninske receptore, samo što je u principu blokiranje serotoninskih receptora znatno jače izraženo od blokiranja dopaminskih receptora.
2. ADG pokazuju određenu selektivnost za pojedine skupine neurona, pa tako znatno jače blokiraju dopaminske neurone u A10 regiji koji pripadaju mezokortikolimbičkom sustavu za koji pretpostavljamo da je odgovoran za nastajanje shizofrenije, a znatno manje blokiraju A9 skupinu neurona u stijatumu što je odgovorno za nastajanje EPS-a.
3. Znatno bolje djeluju na negativne i kognitivne simptome što je ključno za povoljan terapijski uspjeh.

Osim afiniteta za dopaminske i relativno većem afinitetu za receptore serotonina (5HT-1a,2a,c,3,6,7) i noradrenalina (alfa 1,2), oni mogu utjecati na funkcije ponašanja posredovane glutamatskim receptorima (Kinon & Lieberman 1996). Naglašeno farmakološko svojstvo kao ključno za određivanje atipične aktivnost jest omjer između antagonizma D-2 i 5HT-2a recetora. Tipično je za ADG, s izuzetkom amisulprida, da oni znato jače blokiraju 5 HT-2a receptore od onih dopaminskih, D2 receptora.(Meltzer 1989).

ADG nisu homogena skupina, već su farmakološki dosta različiti. Neki su od njih, strukturalno slični klozapinu (npr. olanzapin, kvetiapin i zotepin), dok drugi kao npr. risperidon i sertindol imaju različitu kemijsku strukturu.

Dostupne studije pokazuju da antipsihotici druge generacije imaju učinke koji se jasno mogu razlikovati od onih tradicionalnih antipsihotika, a u nekim slučajevima se mogu razlikovati i međusobno. Za ADG postoji jasna granica između doza prediktivnih za antipsihotički učinak i doza prediktivnih za ekstrapiramidne nuspojave. U studijama diskriminacije lijekova, olanzapin može zamjeniti klozapin, (Kinon & Lieberman 1996), što međutim ne vrijedi za risperidon. Amilsulprid se razlikuje od ostalih ADG, ali također i od antipsihotika prve generacije (Martinot i sur 1996, Perrault 1997). Očito je da ADG nemaju identični farmakološki profil i mogu imati različite mehanizme djelovanja.

* Članak se temelji na članku "Novi antipsihotici" autora Ljubomira Hotujca i suradnika objavljenom u časopisu Medicus br. 2 od 2002. Članak objavljen u Medicusu temelji se dijelom (uz dozvolu autora) na članku Normana Sartoriusa "Second-generation antipsychotic medications" koji je publiciran u časopisu Current Opinion in Psychiatry, Volume 15 Supplement 1:S35-S51, March 2002.