Tumorski biljezi (tumorski markeri)

Tumorski biljezi ili kako se još nazivaju tumorski markeri su različiti proteini, hormoni, enzimi, receptori i drugi stanični produkti koji se pojačano stvaraju u malignim stanicama. Tumorski biljezi su najčešće normalni sastojci stanica koji se u krvi zdravih osoba nalaze u fiziološkim ili vrlo malim koncentracijama. Međutim kako su maligne stanice često vrlo nezrele tako ponekad sintetiziraju tvari kojih u zrelim stanicama zdravog organizma praktički nema. Brzim i progresivnim rastom malignih stanica značajno se povisuje količina tumorskih biljega, kako lokalno u samom tkivu tumora tako i u cirkulaciji. Logično je dakle, da veća masa tumora znači i višu koncentraciju tumorskog biljega u krvi.

Uloga tumorskih biljega

U kliničkoj praksi tumorski biljezi se najviše koriste u za procjenu uspješnosti terapije pojedinih tumora i za rano otkrivanje povratka tumora. Pad nivoa tumorskog biljega tijekom liječenja odnosno neposredno nakon završenog liječenja tumora ukazuje na povoljan odgovor tumora na terapiju. Međutim, zadržavanje visoke vrijednosti biljega unatoč liječenju ili čak njegov daljnji porast, znak su neučinkovitosti terapije.

• Uspješno liječenje - možemo reći da je liječenje uspješno kada je nakon provedenog liječenja tumora razina tumorskog biljega pala na normalnu vrijednost. To nam sugerira da je tumorska masa maksimalno reducirana ili čak potpuno uklonjena.
• Djelomično uspješno liječenje - je ono kod kojeg je nakon provedenog liječenja tumora došlo do značajnog pada razine tumorskog biljega, ali je on još uvijek iznad normalnih vrijednosti. Takav nalaz govori u prilog činjenici da primarni tumor nije u potpunosti odstranjen ili da postoji nešto udaljenija dodatna lokalizacija tumora ili da su prisutne metastaze.
• Neuspješno liječenje - je ono kod kojeg je unatoč provedenom liječenju tumora razina tumorskog biljega ostala nepromjenjena ili je eventualno još i porasla.
• Povratak bolesti - ponovni porast razine tumorskog biljega koja se nakon primarnog liječenja bila vratila na normalu.

Isto tako tumorski biljezi predstavljaju veliku pomoć u postavljanju ispravne dijagnoze, pri čemu njihova uloga leži u pravilnom usmjeravanju dijagnostičkih procedura, čime je moguće značajno skratiti vrijeme potrebno za postavljanje konačne dijagnoze, što je u slučaju malignih oboljenja od neizmjerne važnosti.

Pojedini biljezi su se pokazali uspješni u ranom otkrivanju nekih tumora  te ih se koristi u probiru rizičnih bolesnika.

Neki noviji tumorski biljezi predstavljaju ujedno i preduvjet djelovanja pojedinih antitumorskih lijekova. Konačno, neki biljezi vrlo dobro koreliraju s proširenosti tumora i njegovom agresivnošču, čime nam daju mogućnost preciznijeg određivanja stadija maligne bolesti kao i njene prognoze.

Nedostaci tumorskih biljega

Iako se tumorski biljezi često koriste u probiru (screeningu) bolesnika u svrhu ranog otkrivanja tumora, vrlo važno je imati na umu njihovu relativno malu osjetljivost kada se koriste u ovu svrhu . Jer, iako se nazivaju tumorski biljezi njihova razina može biti povišena i u različitim nemalignim bolestima i stanjima pa je moguć značajan broj lažno pozitivnih rezultata. S druge strane ne luče svi tumori svoj specifičan biljeg pa se dobije i značajan broj lažno negativnih razultata.

U najvećem broju slučajeva tumorski biljezi nisu vezani uz samo jedan tumor, već njihov porast može biti posljedica rasta različitih tumora, što umanjuje  njihovu specifičnost i isključuje mogućnost postavljanja ispravne dijagnoze samo na temelju njihovog povišenog nalaza. Stoga su u postavljanju ispravne dijagnoze neophodne i dodatne dijagnostičke metode među kojima ključnu ulogu još uvijek ima biopsija.

Ponekad se lažno negativni rezultati mogu dobiti i zbog interferencije u samom dijagnostičkom testu  kada zbog postojanja antitijela ili nekih drugih uzroka test ne prepoznaje specifični antigen (marker). Lažno pozitivni rezultati uslijed interferencije testa su znatno rijeđi u svakodnevnoj praksi.

Konačno, značajan nedostatak nekih tumorskih biljega predstavlja i vrlo zahtjevan, odnosno složen postupak njihovog određivanja što uz visoku cijenu, onemogućuje njihovu rutinsku primjenu u svakodnevnoj praksi.

Tumorski biljezi u svakodnevnoj praksi

Veliki je broj tumorskih biljega manje ili više specifičnih za pojedine vrste tumora, međutim svega je manji broj njih koji su našli svoju primjenu u kliničkoj praksi i koji se mogu laboratorijski detektirati. Pritom valja napomenuti, kako je samo neke moguće standardnim laboratorijskim metodama određivati u krvi ili urinu, dok drugi, prvenstveno se tu misli na gene kao tumorske biljege, zahtjevaju nešto složeniji postupak, bilo da se izoliraju iz krvi ili iz samog tkiva tumora i kao takvi nisu prikladni za rutinsku primjenu, već se određuju samo u specijaliziranim ustanovama za potrebe specifične dijagnoze i liječenja.

I. TUMORSKI BILJEZI KOJI SE ODREĐUJU I MJERE U KRVI

Alfa-fetoprotein (AFP)

AFP je protein koji se normalno nalazi u fetalnoj krvi (otuda mu i ime), a proizvodi ga žumanjčana vreća. Nakon rođenja njegova se razina brzo smanjuje te se u krvi odraslih gotovo nemjerljiv, osim u vrijeme trudnoće.

Tumorska specifičnost: primarni karcinom jetre (hepatocelularni karcinom) i karcinom zametnih stanica (testisa ili jajnika)

Vrlo pouzdan pokazatelj postojanja karcinoma jetre zbog čega se koristi u dijagnostici ovog karcinoma. Zbog svoje pouzdanosti i jednostavnosti može biti vrlo značajna pomoć ranom otkrivanju ovog tumora kod bolesnika s povećanim rizikom karcinoma jetre (bolesnici s cirozom kao i oni s kroničnim B ili C hepatitisom).  

Može biti povišen i kod tumora zametnih stanica testisa i jajnika, međutim kako je kod ove vrste tumora nedovoljno osjetljiv ne koristi se primarno u njegovoj dijagnostici nego više u uspjehu liječenja i procjeni proširenosti bolesti.

Beta-2-mikroglobulin (B2M)

B2M je protein male molekularne težine, normalno prisutan na membranama svih stanica koje sadrže jezgru, međutim u većoj mjeri ga stvaraju samo neke stanice imunološkog sustava. Zbog male molekularne težine slobodno prolazi u urin, a može se naći i u likvoru. Stoga ga je, osim u krvi moguće određivati i u urinu i u likvoru.

Tumorska specifičnost: multipli mijelom (plazmocitom), kronična limfocitna leukemija, neki limfomi

Koristi se uglavnom kao pokazatelj odgovora na terapiju, a posebno je značajna njegova prognostička uloga kod multiplog mijeloma. Više vrijednosti u krvi upućuju na teži i agresivniji oblik bolesti.

Beta-humani korionski gonadotropin (Beta-HCG)

Beta-HCG je glikoprotein kojeg luči sloj stanica nastao iz oplođene jajne stanice, pa se još naziva i hormonom trudnoće. Najvažnija mu je funkcija podrška lučenja hormona progesterona. Njegova vrijednost stalno progresivno raste sve do kraja prvog tromjesječja kada ulogu proizvodnje progesterona preuzima posteljica. Njegove povećane vrijednosti kada nema trudnoće najčešće ukazuju na nekontrolirani rast nekih zametnih stanica koje imaju sposobnost njegovog stvaranja. Moguće ga je određivati i u urinu, ali za točnu kvantifikaciju najbolje je koristiti uzorke krvi.

Tumorska specifičnost: koriokarcinom i karcinom testisa

Pokazatelj proširenosti bolesti; prognostički čimbenik te pokazatelj uspješnosti liječenja navedenih tumora.

CA 15-3/CA 27-29

CA 15-3 je protein koji luče stanice sekretornog epitela te ga se može naći i u zdravih osoba, međutim u njih mu je koncentracija izuzetno mala. Umnožavanjem stanica  koncentracija ovog biljega u krvi progresivno raste. Kako je sekretorni epitel u najvećoj mjeri zastupljen u tkivu dojke, značajniji porast koncentracije CA 15-3 najviše govori u prilog karcinoma dojke.

Njegov se porast, ali najčešće ne u tolikoj mjeri, može vidjeti i kod nekih drugih namalignih i malignih bolesti. Važno je znati da nisu svi tumori dojke praćeni povećanjem ovog proteina. Stoga se ovaj biljeg ne koristi u dijagnostičkom probiru karcinoma dojke. Svega oko 30 posto žena s lokaliziranim karcinomom dojke ima povišen CA 15-3, dok je kod metastaziranog karcinoma dojke CA 15-3 povišen u 50 do 80 posto slučajeva. Zbog toga je CA 15-3 vrlo dobar pokazatelj uspješnosti liječenja karcinoma dojke i eventualne pojave metastaza koje mogu biti praćene porastom ovog biljega i do 3 mjeseca prije bilo kojih drugih kliničkih pokazatelja bolesti, posebice ako se uz CA 15-3 koristi i srodan tumorski biljeg CA 27-29, sličnih osobina kao i CA 15-3, koji zajedničkom primjenom podižu osjetljivost ove pretrage na preko 85 posto.

Tumorska specifičnost: karcinom dojke (rak dojke)

Koristi se za rano otkrivanje metastaza karcinoma dojke; pokazatelj proširenosti bolesti; pokazatelj uspješnosti liječenja/povratka bolesti (recidiva)

CA 19-9

CA 19-9 je tumorski antigen, po svojoj osnovnoj strukturi ugljikohidrat koji se u organizmu veže za mucinozni proteinski nosač. CA 19-9 se stvara i kod zdravih osoba i to najviše u stanicama vodova gušterače i žučnih vodova, ali ga u manjoj količini stvaraju i neke stanice sluznice debelog crijeva, bronha, žlijezda slinovnica pa čak i prostate. No, u zdravih osoba su koncentracije u krvi općenito toliko male da ih se jedva može detektirati.

S porastom broja stanica (rast tumora) postupno raste i koncentracija ovog biljega u krvi. Međutim, da bi njegova koncentracija u krvi dosegla klinički povišen nivo tumor mora doseći značajniju veličinu. Tako se povišene vrijednosti CA 19-9 u praksi nalaze u manje od 30 posto bolesnika s karcinomom gušterače u ranoj fazi, ograničenim u tkivu gušterače. To je razlog male dijagnostičke vrijednosti ovog biljega u ranom otkrivanju karcinoma gušterače. Međutim kada veličina tumora dosegne promjer od 3 cm, CA 19-9 je povišen u više od 90 posto bolesnika. CA 19-9 se uvijek mora interpretirati zajedno s ostalim dijagnostičkim postupcima, jer osim što je najčešće povišen uz karcinom gušterače, njegove vrijednosti mogu biti povišene i u 67 posto bolesnika s karcinomom žučnih puteva, 41 posto bolesnika s karcinomom želuca, 34 posto bolesnika s karcinomom debelog crijeva itd.

 Tumorska specifičnost: karcinom gušterače, karcinom žučnih vodova ili žučnog mjehura, karcinom želuca

Koristi se za procjenu veličine i proširenosti tumora; procjenu uspješnosti liječenja; prognozu bolesti.

CA 72-4 

CA 72-4 je novi tumorski biljeg koji kao AFP i CEA spada u skupinu karcinoembrionalnih proteina, što znači da njegovo povišenje u krvi odraslih ukazuje na veliku vjerovatnost karcinoma. Iako zbog relativno male osjetljivosti (40 posto za karcinom želuca, pa do nekih 50 posto za karcinom jajnika) CA 72-4 nije pouzdan samostalni dijagnostički kriterij.

Međutim, obzirom na veliku specifičnost (više od 95 posto) njegov povišen nalaz s vrlo velikom vjerovatnošću ukazuje na postojanje tumora. Zato on predstavlja izuzetno pouzdan marker za rano otkrivanje ponovnog rasta tumora odnosno pojave metastaza, nakon što je primarni tumor operiran, zračen ili liječen kemoterapijom.

Štoviše, u kombinaciji s drugim tumorskim biljezima, s CA 19-9 za karcinom želuca, ili sa CA-125 za karcinom jajnika, značajno se povisuje osjetljivost i dijagnostička vrijednost ovog tumorskog biljega.

Tumorska specifičnost: karcinom želuca, karcinom jajnika

Služi kao pomoć u dijagnostici karcinoma želuca i jajnika; pokazatelj proširenosti bolesti; pokazatelj uspješnosti liječenja/ponovne pojave bolesti (recidiva)

CA-125

CA-125 je glikoprotein kojeg u najvećoj mjeri luče epitelne stanice jajnika dok ga u manjoj mjeri luče i epitelne stanice nekih drugih organa. Sukladno tome njegov porast je najčešći i najizraženiji upravo kod tumora jajnika pa se stoga CA-125 i koristi kao biljeg tumora jajnika. Više od 90 posto žena s uznapredovalim karcinomom jajnika ima značajno povišene vrijednosti CA-125 u krvi.

Nažalost, kao i kod nekih drugih tumorskih biljega potrebno je značajnije povećanje tumorske mase da bi došlo do povećanja vrijednosti CA-125 u krvi, zbog čega on nije idealan biljeg za rano otkrivanje karcinoma jajnika u širokoj populaciji. Međutim, kada postoji i najmanja sumnja na karcinom jajnika, određivanje CA-125 može, često prije drugih dijagnostičkih metoda, pomoći u postavljanju dijagnoze. Pritom je važno znati da povišene vrijednosti  CA-125 mogu pratiti i neke druge tumore kao što su karcinom endometrija, jajovoda, pluća, dojke i probavnog sustava. Isto tako može biti povišen i kod nekih čestih nemalignih bolesti kao što su endometrioza, cistična i druge nemaligne bolesti jajnika, upalne bolesti zdjelice te ciroza jetre. To značajno umanjuje njegovu dijagnostičku vrijednost u ranom otkrivanju tumora.

Tumorska specifičnost: karcinom jajnika

Pomaže u postavljanju dijagnoze uz ostale dijagnostičke metode; pokazatelj proširenosti bolesti; pokazatelj uspješnosti liječenja/ponovne pojave bolesti; prognoza bolesti.  

CD20

CD20 je površinski antigen koji se nalazi na membrani svih B limfocita tijekom njihovog sazrijevanja, dok se kod zrelih B limfocita njegova ekspresija gubi. Ta činjenica se koristi u dijagnostici za diferenciranje B  i T-staničnih limfocitnih limfoma i leukemija. 

Važno znati da se neki lijekovi (monoklonska protutijela) koji djeluju upravo preko ovog antigena, koriste za specifično liječenje B-staničnog limfoma ali i nekih i B-staničnih limfocitnih leukemija. Stoga je određivanje CD20 izuzetno važno u svrhu odabira najprikladnije terapije. CD20 se određuje posebnim imunohistokemijskim metodama.

Tumorska specifičnost: Ne-Hodgkinov limfom

Koristi se za određivanje specifične terapije; u dijagnostici hematoloških malignih oboljenja.

Citokeratinski fragmenti (CYFRA 21-1)

Citokeratini su nitasti proteini koji čine građevnu strukturu epitelnog tkiva. Njihovo oslobađanje u cirkulaciju najčešće je kod staničnog odumiranja ili kod nekontroliranog rasta epitelnih stanica. U cirkulaciji se ne nalaze kao cjelovite molekule već kao dijelići (fragmenti) nastali njihovom razgradnjom. Pokazalo se da je citokeratinski fragment 21-1 (CYFRA 21-1) najbolji marker za karcinom pluća ne-malih stanica, koji inače čini čini 75-85 posto svih karcinoma pluća.

Tumorska specifičnost: karcinom pluća ne-malih stanica

Pomaže u dijagnosticiranju karcinoma pluća ne-malih stanica; procjeni uspjeha terapije; procjeni prognoze.

Humani epididimis protein (HE4)

Iako tumorski biljeg CA-125 pokazuje visoku osjetljivost spram tumora jajnika, nedostatak mu je niska specifičnost i značajan broj lažno pozitivnih rezultata, posebice u žena u premenopauzalnoj dobi. Zato je bilo važno pronaći neki biomarker veće specifičnosti, koji bi s većom sigurnošću razlučio benigne od malignih promjena jajnika. Tako se došlo do Humanog epididimis proteina (HE4) čija specifičnost za karcinom jajnika ide i do 70 posto. Međutim, budući da je, kao i kod CA-125, za značajniji porast ovog biljega u krvi potrebna određena tumorska masa, njegovo rutinsko određivanje neće biti učinkovito u najranijem otkrivanju tumora jajnika.

Tumorska specifičnost: tumor jajnika

Koristi se kao pomoć u dijagnosticiranju karcinoma jajnika; procjeni proširenosti bolesti i praćenju uspjeha terapije, odnosno ranog otkrivanja povratka bolesti.

Imunoglobulini

Imunoglobulini su protutijela koja u organizmu stvaraju posebne stanice (plazma stanice). Uloga tih protutijela se sastoji u inaktiviranju i uklanjanju različitih antigena s kojima organizam kontinuirano tijekom života dolazi u kontakt. Važno je znati da je svaka plazma stanica specijalizirana samo za jednu vrstu protutijela. Tako da porast samo jedne vrste protutijela ukazuje na malignu proliferaciju jednog klona plazma stanica, odnosno plazmocitom (multipli mijelom). Budući da fragmenti razgradnje imunoglobulina prolaze u mokraću, moguće ih je detektirati i pretragom mokraće.

Tumorska specifičnost: multipli mijelom, Waldenströmova makroglobulinemija

Pomaže u dijagnosticiranju; praćenju uspjeha terapije, ranom otkrivanju povratka bolesti.

Kalcitonin 

Kalcitonin je hormon kojeg luče praktički samo parafolikularne ili tzv. C stanice štitne žlijezde. Njihov nekontrolirani rast dovodi do razvoja medularnog karcinoma štitnjače koji je treći po učestalosti među karcinomima štitnjače. S obzirom na svoju visoku specifičnost i vrlo dobru osjetljivost kalcitonin predstavlja vrlo pouzdan tumorski biljeg za rano otkrivanje ove vrste tumora, što je vrlo značajno kod osoba kod kojih postoji genetska predispozicija nastanka medularnog karcinoma štitnjače.

Tumorska specifičnost: medularni karcinom štitnjače

Koristi se kao pomoć u dijagnosticiranju medularnog karcinoma štitnjače; procjeni uspjeha terapije; kontroli ponovne aktivacije bolesti.

Karcinoembrionalni antigen (CEA)

Karcinoembrionalni antigen je glikoprotein koji je izoliran u debelom crijevu fetusa i u adenokarcinomu debelog crijeva, dok ga u debelom crijevu zdravih odraslih osoba praktički nema. Upravo zato što se nalazi u tkivu karcinoma i u embrionalnom tkivu dobio je naziv karcinoembrionalni antigen. Kao i kod većine ostalih tumorskih biljega njegova koncentracija raste s povećanjem mase tumora. Tako je u najranijoj fazi karcinoma debelog crijeva (Dukes' A) CEA povišen u svega oko 28 posto bolesnika, što značajno umanjuje dijagnostičku vrijednost ovog testa u ranom probiru karcinoma debelog crijeva. Međutim rastom tumora osjetljivost CEA raste i do 85 posto.

Važno je znati da i neki drugi adenokarcinomi (npr. adenokarcinom dojke) mogu u određenoj mjeri stvarati CEA i biti razlog povišenih vrijednosti u serumu. Ali i neke nemaligne bolesti debelog crijeva, posebice ako su praćene otežanom pasažom, mogu rezultirati povišenim CEA, međutim u tim nemalignim slučajevima koncentracija CEA u serumu izuzetno rijetko prelazi 10 μg/L.  Zanimljivo je da pušači imaju vrijednosti CEA u serumu otprilike dvostruko veće od normalnih vrijednosti.

Tumorska specifičnost: karcinom debelog crijeva, a u kombinaciji s CA 15-3 koristan je i kod karcinoma dojke

Služi za procjenu veličine i proširenosti tumora; procjenu uspješnosti liječenja i rano otkrivanje povratka bolesti.

Kromogranin A

Kromogranin A je polipeptid iz skupine granina koji se specifično stvara u neuroendokrinim tkivima zbog čega se vrlo uspješno koristi kao tumorski biljeg u dijagnostici neuroendokrinih tumora u koje se ubrajaju karcinoid, feokromocitom, neuroblastom, medularni karcinom štitnjače, te još neki tumori hipofize i tumori nedefiniranih lokalizacija. Osim što je značajan u dijagnostici ovih tumora kromogranin A je i vrlo važan pokazatelj uspješnosti njihovog liječenja, npr. nepotpunog uklanjanja tumora pri operaciji ili recidiva tumora.

Tumorska specifičnost: neuroendokrini tumori

Koristi se kao pomoć pri postavljanju dijagnoze neuroendokrinih tumora; procjeni uspješnosti terapije; ranom otkrivanju povratka bolesti.

Laktat dehidrogenaza (LDH)

LDH, odnosno mliječna dehidrogenaza enzim je koji se normalno nalazi u stanicama različitih tkiva, i to posebno onih u koje zahtjevaju više energije. Tu se svakako ubrajaju stanice koje se i inače brže razmnožavaju, kao što su spolne, krvne ali i brojne druge stanice. Visoka razina LDH u serumu odražava veliki i agresivniji tumor te lošiju prognozu. LDH može biti povišen i kod brojnih nemalignih bolesti, posebice krvi i jetre.

Tumorska specifičnost: tumor spolnih stanica, ali i drugi malignomi uključujući limfom, melanom, neuroblastom i sl.

Služi za procjenu veličine i proširenosti tumora; procjenu uspjeha terapije.

Neuron-specifična enolaza (NSE)

Neuron specifična enolaza se, kao i kromogranin A, specifično stvara u neuroendokrinim tumorima kao što su karcinom pluća malih stanica, neuroblastom, karcinoid. Manji porast je moguć i kod nekih drugih endokrinih tumora (medularni karcinom štitnjače, melanom, endokrini tumori gušterače).

Iako se NSE zbog svoje nedovoljne osjetljivosti ne koristi u ranoj dijagnostici ovih tumora, najkorisnijim se pokazao u praćenju bolesnika s karcinomom pluća malih stanica i neuroblastomom, dok se kromogranin A pokazao bolji u praćenju bolesnika s karcinoidom.

Tumorska specifičnost: karcinom pluća malih stanica, neuroblastom

Služi za procjenu veličine i proširenosti  tumora; procjenu uspjeha terapije.

Prostata specifični antigen (PSA)

PSA je specifični protein kojeg luče žljezdane stanice prostate i kojeg se može naći samo u muškaraca. Sukladno tome PSA  je jedan od najspecifičnijih tumorskih biljega jer se može naći samo kod tumora prostate. Međutim, budući da može biti povećan i kod nekih drugih nemalignih bolesti prostate (benigna hiperplazija prostate, upala prostate, starije osobe) različita su stajališta stručnjaka o njegovoj prikladnosti u rutinskoj primjeni ranog otkrivanja karcinoma prostate. Naime, u početnom stadiju tumor je mali pa je i koncentracija PSA u krvi tek malo povišena, ali malo povišena može biti i zbog drugih razloga koji nisu maligne prirode. Međutim, kod uznapredovalijeg tumora, kada je vrijednost PSA viša od 10 ng/mL, vjerovatnost karcinoma je vrlo visoka i tada PSA postaje vrlo specifični pokazatelj bolesti. Normalne vrijednosti PSA u muškaraca kreću se do 4 ng/mL.

Prema tome, problematične su vrijednosti PSA između 4 i 10 ng/mL, koje mogu ukazivati na bezazleno povećanje PSA starijih osoba s lagano povećanom prostatom, preko upale prostate do početnog stadija karcinoma. Radi toga se kod nalaza takvih vrijednosti preporučuje praćenje dinamike PSA (češće opetovane kontrole PSA) uz dodatne pretrage preporučene od strane urologa kako bi se došlo do ispravne dijagnoze.   

Budući da je granična vrijednost PSA u serumu od 4 ng/mL dogovorna i neki karcinomi luče puno manje količine ovog biljega, dio liječnika preporučuje praćenje dinamike vrijednosti PSA (kontrola svakih 6 mjeseci ), kada i kontinuirani porast vrijednosti PSA (iako još uvijek ispod 4 ng/mL) predstavlja signal za veću pozornost.

Značajnu pomoć kod bolesnika kod kojih je utvrđena granična vrijednost PSA (između 4 i 10 ng/mL) predstavlja određivanje slobodnog PSA (tzv. free PSA ili fPSA) koji predstavlja udio PSA koji u krvi nije vezan za proteine plazme. Što je udio fPSA manji to je vjerovatnost postojanja karcinoma veća, i većina liječnika preporučuje obaveznu biopsiju kada je fPSA 10 posto i manje. Kada je vrijednost  fPSA veća od 25 posto rizik od karcinoma prostate je vrlo mali.

Tumorska specifičnost: karcinom prostate

Koristi se kao pomoć u dijagnozi; praćenju uspjeha terapije, ranom otkrivanju povratka bolesti.

Slobodni PSA (fPSA)

PSA se u plazmi jednim dijelom veže za proteine plazme i nevezani dio PSA naziva se slobodni PSA (fPSA). Određivanje slobodnog PSA predstavlja značajnu pomoć kod bolesnika koji imaju granično povišen PSA (između 4 i 10 ng/mL). Što je udio fPSA manji to je vjerovatnost postojanja karcinoma veća, i većina liječnika preporučuje obaveznu biopsiju prostate kada je udio fPSA 10 posto i manje. Kada je vrijednost  fPSA veća od 25 posto rizik od karcinoma prostate je vrlo mali.

Tumorska specifičnost: karcinom prostate

Koristi se kao pomoć u dijagnosticiranju karcinoma prostate.

Tireoglobulin

Tireoglobulin je protein koji se stvara isključivo u tkivu štitnjače. Povećene vrijednosti tireoglobulina mogu se vidjeti kod različitih bolesti štitnjače. No zbog svoje specifičnosti tireoglobulin se koristi i kao tumorski biljeg za papilarni i folikularni karcinom štitnjače, jer nakon operativnog odstranjenja štitnjače zbog karcinoma, praktički nema više sekrecije tireoglobulina i svaki ponovni porast tireoglobulina u serumu iznad 10 ng/mL ukazuje na povratak karcinoma. Pritom valja imati na umu da zbog dugog poluživota, tireoglobulin nakon operativnog odstranjenja štitnjače i dalje ostaje u plazmi i smanjuje  se postupno, kako bi tek nakon 2-3 mjeseca postao praktički nemjerljiv.

Nestanak tireoglobulina iz plazme pokazatelj je uspješnosti liječenja i svako povišenje vrijednosti tireoglobulina tijekom njegovog daljnjeg redovitog praćenja pokazuje povratak bolesti.

Važno je znati da jedan dio ljudi i normalno ima pozitivna antitireoglobulinska protutijela koja uklanjaju tireoglobulin iz cirkulacije i na taj način daju lažno niske rezultate tireoglobulina. Zbog toga je kod ovih bolesnika uz tireoglobulin kao tumorski biljeg, preporučljivo periodički kontrolirati i postojanje tireoglobulinskih protutijela. U slučaju njihovog pozitivnog nalaza, same apsolutne vrijednosti tireoglobulina u serumu nisu potpuno vjerodostojne, već je korisnija dinamika porasta tih vrijednosti tireoglobulina.

Tumorska specifičnost: papilarni i folikularni karcinom štitnjače

Služi za procjenu uspješnosti terapije; kontrolu recidiva bolesti.

II. TUMORSKI BILJEZI KOJI SE ODREĐUJU I MJERE U URINU (MOKRAĆI)

FISH test (fluorescence in-situ hybridization)

Postoji veći broj biomarkera za karcinom mokraćnog mjehura, međutim svega ih je nekoliko u rutinskoj primjeni. Jedna od njih je fluorescentna in-situ hibridizacija (FISH test).

Fluorescentnom hibridizacijom identificiraju se tumorske stanice na temelju aneuploidije odabranih kromosoma. Po tom principu je priređen komercijalni test UroVysion test, specifičan za  centromere kromosoma 3, 7, 17 i 9p21 na kojima se traži aneuploidija specifična za stanice karcinoma mokraćnog mjehura. Ova metoda je puno pouzdanija kada se analizira ciljano uzet materijal sluznice s više mjesta mjehura i samo tada ima dijagnostičku snagu, dok se pretraga urina radi u svrhu praćenja uspjeha terapije odnosno pojave recidiva bolesti.

Tumorska specifičnost: karcinom mokraćnog mjehura

Služi za procjenu uspješnosti terapije; kontrolu pojave recidiva bolesti.

Nuclear matrix protein 22 (NMP22)

Ovaj komercijalni test čini dvostruko monoklonsko protutijelo priređeno da kvantitativno mjeri količinu proteina mitotičkog aparata jezgre. Ovaj protein je u matriksu jezgre tumorskih stanica mokraćnog mjehura zastupljen u velikoj količini i značajna količina se  oslobađa u urin. Osim značajne uloge u dijagnostici tumora, brojne studije su pokazale vrlo dobru prognostičku vrijednost ovog biljega. Tako je čak više od 86 posto bolesnika koji su nakon operacije karcinoma mokraćnog mjehura imali negativan nalaz NMP22 na prvoj cistoskopiji imalo potpuno uredan nalaz, dok je kod onih s pozitivnim NMP22 prva cistoskopija potvrdila aktivne tumorske lokalizacije.

Tumorska specifičnost: karcinom mokraćnog mjehura

Koristi se za procjenu uspješnosti terapije; kontrolu pojave recidiva bolesti.

Fibrin/fibrinogen – razgradni produkti

Razgradni produkti fibrina/fibrinogena su u urinu zdravih osoba negativni ili ih se eventualno može naći u izuzetno malim količinama. Povišene vrijednosti razgradnih produkata fibrina/fibrinogena mogu se naći kod različitih upalnih stanja mjehura, ali posebno je značajno da su redovito povišene kod karcinoma mokraćnog mjehura. Stupanj povišenja vrijednosti razgradnih produkata fibrina/fibrinogena izravno je povezan s veličinom i proširenosti tumora. Iako nešto manje osjetljiv i specifičan, ovaj test je vrlo jednostavan i široko dostupan te u kombinaciji s cistoskopijom i drugim metodama predstavlja značajan doprinos dijagnostici i praćenju liječenja tumora mokraćnog mjehura.

Tumorska specifičnost: karcinom mokraćnog mjehura

Koristi se za procjenu proširenosti bolesti i uspješnosti terapije.

III. TUMORSKI BILJEZI KOJI SE ODREĐUJU I MJERE IZ TKIVA TUMORA

Kontinuirana su nastojanja identifikacije što specifičnijih tumorskih biljega koji bi olakšali postavljanje dijagnoze, ali i liječenje tumora, budući da su često specifični biljezi ujedno i ciljna mjesta djelovanja pojedinih lijekova. S tim ciljem se provode vrlo intenzivna istraživanja različitih tumora i trenutno postoji značajan broj takvih specifičnih biljega, međutim zbog složenog postupka njihovog utvrđivanja ti postupci nisu u rutinskoj primjeni.

Mi ćemo ovdje navesti samo dva, u nas najčešće korištena takva specifična biljega. Dok su ostali, za sada još samo u domeni visoko specijaliziranih ustanova.

Estrogeni receptori (ER)/Progesteronski receptori (PR)

Estrogeni receptor (ER) je protein jezgre stanica dojke i maternice odgovoran za prihvat i transport hormona estrogena unutar ovih stanica. Dok je progesteronski receptor (PR) paralelan protein odgovoran za prihvat i transport progesterona unutar jezgre stanica ženskih reproduktivnih tkiva.  Utvrđeno je da dio tumora koji potječu iz navedenih tkiva u sebi sadrže ovaj receptor dok u ostalim tih receptora nema. Njihovo određivanje je važno iz dva aspekta. Prvo za odabir adekvatne terapije, budući da estrogenski lijekovi (npr. tamoksifen) djeluju upravo preko estrogenskih receptora te će kod tumora s negativnim ER doći do izostanka učinka ovih lijekova. Drugo, određivanje ER i PR predstavlja i važan prognostički kriterij.

Tumorska specifičnost: karcinom dojke

Služi za procjenu uspješnosti hormonalne terapije; prognozu bolesti.

HER2/neu

Receptor za humani epidermalni faktor rasta (HER2) je protein važan za rast određenog tipa stanica. Uočeno je da je njegovo pojačano stvaranje odgovorno za rast nekih tumora te ga se koristi kao biomarker u tim tumorima. Važnost njegovog određivanja u karcinomu dojke posebno  leži u činjenici da lijek trastuzumab koji je po svojoj strukturi monoklonsko protutijelo, djeluje upravo preko HER2 i na taj način blokira rast stanica tumora. Stoga je prije odabira terapije karcinoma dojke važno odrediti postojanje ovog biljega, budući da kod HER2 negativnog karcinoma nema smisla davati trastuzumab, jer neće biti adekvatnog odgovora već se samo mogu očekivati nuspojave.

Tumorska specifičnost:  karcinom dojke, karcinom želuca, karcinom jednjaka

Koristi se za utvrđivanje je li primjena trastuzumaba pogodna terapija karcinoma dojke.