Ekstrahepatične manifestacije infekcije virusom hepatitisa C (HCV)

Kronična infekcija virusom hepatitisa C (HCV) dovodi do progresivne fibroze jetre, ciroze jetre, zatajenja jetre i hepatocelularnoga karcinoma. Osim toga, ona može dovesti i do niza sustavnih poremećaja i bolesti koji često mogu ostaviti veće posljedice na zdravlje od jetrene bolesti. Ti se poremećaji zajednički nazivaju ekstrahepatične manifestacije kroničnoga hepatitisa C i obuhvaćaju širok spektar promjena, od prisutnosti različitih klinički beznačajnih autoantitijela do klinički značajnih autoimunosnih bolesti, krioglobulinemijskoga vaskulitisa, kožnih promjena, oštećenja bubrega, limfoproliferativnih bolesti, dijabetesa, niza neuroloških i neuropsihijatrijskih promjena pa čak i do povećana obolijevanja i smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti. S obzirom na to da prisutnost i težina ekstrahepratičnih manifestacija ne koreliraju s težinom jetrene bolesti, a da eradikacija HCV-infekcije omogućuje izlječenje ekstrahepatične bolesti, tim je bolesnicima potrebno dati prednost u liječenju, posebno u doba novih direktno djelujućih lijekova bez interferona. Stoga smo za našeg sugovornika odabrali dr. Marinu Premužić, liječnicu s dugogodišnjim iskustvom u liječenju infekcije hepatitisom C s Klinike za unutarnje bolesti, Zavoda za gastroenterologiju i hepatologiju, KBC-a Zagreb.

Kako vidimo, brojna istraživanja ukazuju na to da kronična infekcija hepatitisom C ne utječe samo na jetru?

Tako je, kronična infekcija virusom hepatitisa C ne utječe samo na jetru (razvoj kronične upale, fibroze, ciroze…) nego dovodi i do niza drugih poremećaja i bolesti koji mogu utjecati na zdravlje i imati veće posljedice od same infekcije. Ovi poremećaji nazivaju se ekstrahepatične manifestacije kroničnog hepatitisa C. Manifestirati se mogu na raznim organskim sustavima, različitog su mehanizma nastanka bolesti, može se raditi o prisutnosti različitih autoantitijela bez kliničkih znakova bolesti, do vaskulitisa, limforpoliferativne bolesti, dijabetesa, raznih neuroloških i psihijatrijskih manifestacija kao i kardiovaskularnih bolesti. U preglednom članku Cacoub P i sur. (Dig Liver Dis. 2014;46 Suppl 5:S165-73) naglašavaju kako je teško predvidjeti koji će se tip ekstrahepatičnih manifestacija pojaviti i kako će dalje bolest evoluirati.

Iako liječnici opće i obiteljske medicine nisu specijalisti za bolesti jetre, smatra se da su upravo oni ključni zdravstveni djelatnici pri otkrivanju i uključivanju u skrb oboljelih od kroničnog hepatitisa C. Razlog je u tome što upravo oni najviše dolaze u kontakt s oboljelima te su prvi koji se suočavaju s različitim simptomima virusnog hepatitisa C. Smatrate li da je znanje o ekstrahepatičnim manifestacijama, a time i povezivanje njihove pojavnosti s virusnom infekcijom hepatitisa C kao mogućim uzrokom, na zadovoljavajućoj razini među liječnicima opće i obiteljske medicine u Hrvatskoj? Kakva su iskustva u Vašoj svakodnevnoj praksi?

Iz mojeg iskustva, mogu reći da je danas uobičajena praksa liječnika opće i obiteljske medicine da se kod bolesnika koji se prezentiraju kliničkom slikom neke od ekstraheptičnih manifestacija bolesti, određuje i testiranje za HCV-infekciju. S obzirom na dobru edukaciju zdravstvenih djelatnika, liječnici obiteljske medicine sustavno i kompetentno provode dijagnostiku i liječenje ovih bolesnika. Suradnja svih struka u lancu vrlo je dobra, testovi su brzi i pouzdani, a terapijski režim (koriste se direktno djelujući lijekovi) značajno kraći, efikasniji uz manje nuspojava od prethodnog režima liječenja s interferonom. Oboljelog njegov izabrani liječnik treba uputiti specijalistu u bolničku ustanovu koja preuzima daljnju obradu i predlaže liječenje, a liječenje na kraju odobrava Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje (HZZO). Po odobrenju, oboljeli dobiva terapiju od bolničkog specijalista, koji prati tijek liječenja i potvrđuje izlječenje nalazom trajnog virološkog odgovora (engl. sustained virologic response- SVR). Tijekom ovog procesa nužna je suradnja svih zdravstvenih djelatnika u sustavu zdravstvene skrbi. 

Ima li kronična infekcija hepatitisom C učinak na povećanje rizika od smrti od bolesti koje nisu vezane za jetru?

Neliječena HCV-infekcija značajno povisuje rizik smrtnosti od bolesti koje nisu vezane za jetru. Stoga se kod bolesnika s ekstrahepatičnim manifestacijama preporučuje liječenje hepatitisa C neovisno o težini bolesti jetre.

Možete li klasificirati različite tipove ekstrahepatičnih manifestacija infekcije hepatitisom C?

Ekstrahepatične manifestacije infekcije hepatitisom C možemo klasificirati prema organskim sustavima koje zahvaćaju: hematopoetske (krioglobulinemija, monoklonska gamapatija, B-stanični NHL); kožne (leukocitoklastični vaskulitis, porfirija kutanea tarda, lihen planus); bubrežne (membranoproliferativni glomerulonefritis, membranska nefropatija); imunološki (autoantitijela); štitnjača (hipertireoza/hipotireoza, tireoiditis); endokrini (dijabetes tip 2); mišićnokoštani (artralgije); krvožilni sustav (ateroskleroza, pojačan rizik mortaliteta i morbiditeta); te neurološki psihijatrijski poremećaji (umor, depresija, polineuropatija, smanjene kognitivne funkcije).

Koji su pretpostavljeni patogenetski mehanizmi kojima kronična infekcija virusom hepatitisa C dovodi do pojedinih ekstrahepatičnih manifestacija bolesti?

Pretpostavljeni patogenetski mehanizmi koji dovode do ekstrahepatičnih manifestacija jesu autoimunosni (autoantitijela, tireoiditis, hepatitis…), proliferativni (krioglobulinemija, gamapatija…) te upalni/metabolički (dijabetes, umor, depresija…).

Koje tipove ekstrahepatičnih manifestacija infekcije hepatitisom C možete izdvojiti po kriteriju jačine znanstvenih dokaza o povezanosti s infekcijom hepatitisom C?

Prema kriteriju jačine znanstvenih dokaza možemo izdvojiti signifikantnu prevalenciju (krioglobulinemija/vaskulitis, NHL); prevalenciju veću nego u kontrolnim skupinama (dijabetes, glomerulonefritis, umor, depresija, artralgija, monoklonalna gamapatija, porfirija kutanea tarda…); moguću povezanost (poliartritis, pruritus, fibromialgije…); anegdotalnu povezanost (dermatomiozitis, poliarteritis nodoza, eritema nodozum, psorijaza…).

Vrlo je važno istaknuti da su brojna istraživanja pokazala da kliničke manifestacije esencijalne mješovite krioglobulinemije u većini slučajeva regrediraju nakon izlječenja HCV-infekcije. Duvnjak i sur. (Medix, 2016.) navode da je uspješno povlačenje esencijalne mješovite krioglobulinemije dokazano uz interferonsku terapiju, a u posljednje vrijeme objavljeno je nekoliko manjih istraživanja koja su dokazala dobar učinak kombinacija direktno djelujućih protuvirusnih lijekova na nestanak krioglobulina i oporavak bubrežne funkcije te smanjenje proteinurije. 

Virus hepatitisa C primarno je hepatotropni, ali je dokazano limfotropni virus te je utvrđena veza kronične HCV-infekcije i B-staničnoga non-Hodgkinova limfoma (NHL). Pretpostavlja se da kronična antigena stimulacija limfocita B HCV-om dovodi do monoklonalne B-stanične ekspanzije kakva je prisutna u mješovitoj krioglobulinemiji, što stvara predispoziciju za nastanak NHL-a, jer je rizik za njegov nastanak znatno veći u odnosu na opću populaciju. U retrospektivnom istraživanju koje je uspoređivalo bolesnike s kroničnom HCV-infekcijom koji nisu liječeni, u odnosu na bolesnike liječene interferonskom  terapijom, pokazano je da je učestalost pojave zloćudnoga limfoma (difuzni velikostanični limfom i folikularni limfom) znatno veća u neliječenih, kao i liječenih bolesnika koji nisu postigli trajni virološki odgovor (SVR), u odnosu na izliječene bolesnike (Marcucci et al., Blood. 2011 Feb 10;117(6):1it92-8.).

Utječe li prisustvo ekstrahepatičnih manifestacija infekcije hepatitisom C na liječenje infekcije hepatitisom C (procedure liječenja, izbor lijekova)?

Bolesnici s ekstrahepatičnim manifestacijama imaju prioritet kod liječenja HCV-infekcije, dok se sama strategija liječenja i izbor lijeka bazira na genotipu virusa, broju kopija virusa, prethodim terapijama i razvoju fibroze/ciroze.

Brojna su istraživanja pokazala da se liječenjem kronične HCV-infekcije postiže izlječenje ekstrahepatične bolesti, ili znatno poboljšanje funkcije zahvaćenog organa odnosno smanjenje svih pridruženih rizika za morbiditet i mortalitet. Stoga je prihvaćeno, i jasno naznačeno u važećim europskim smjernicama (EASL), kao i hrvatskim preporukama Referentnog centra za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Ministarstva zdravstva, da bolesnici s prisutnim ekstrahepatičkim manifestacijama bolesti trebaju imati prednost u liječenju, neovisno o aktivnosti, odnosno težini jetrene bolesti.

Naši autori (Duvnjak i sur., Medix 2016.) navode za primjer bolesnike s esencijalnom mješovitom krioglobulinemijom i njezinim manifestacijama na koži (leukocitoklastidni vaskulitis), bubregu (membranoproliferativni glomerulonefritis ili membranska nefropatija, bubrežno zatajivanje) ili živcima (neuropatije), bolesnici s non-Hodgkinovim limfomom, oni koji imaju porphyria cutanea tarda, sicca sindrom te neke druge rjeđe autoimunosne manifestacije bolesti.

Što se događa nakon postizanja trajnog virološkog odgovora (sinonim za virološko izlječenje) liječenjem DAA-om / drugim lijekovima? Ima li postignuti trajni virološki odgovor utjecaj na povećanje/smanjenje rizika pojave ekstrahepatičnih manifestacija infekcije hepatitisom C?

Nakon uspješnog postizanja trajnog virološkog odgovora značajno se smanjuje rizik ukupnog mortaliteta ovih bolesnika; dolazi do nestanka dijela ekstrahepatičnih manifestacija, dok se druge značajno reduciraju.

Razgovor vodio:
Mr. sc. Dean Delić, dr. med.