Nove spoznaje o desenzibilizaciji na antibiotike, kemoterapeutike i biološke lijekove

Strane tvari unešene u ljudski organizam (ksenobiotika) izazivaju raznolike učinke. Lijekovi kao strane tvari, osim poznatih farmakoloških učinaka, također mogu prouzročiti brojne neželjene reakcije (adverse drug reactions). Mehanizmi koji uzrokuju te reakcije su raznovrsni, a nisu potpuno razjašnjeni. Suvremena klasifikacija neželjene reakcije na lijekove dijeli u dvije osnovne skupine – tipa A i tipa B.

U većini slučajeva reakcije su tipa A (80 posto), tj. očekivane i predvidive i mogu se pojaviti u svakoj osobi. Nastaju uslijed toksičkih ili drugih farmakološki očekivanih učinaka kao predoziranje, nuspojave, sekundarni učinci, akumulacija i intereakcije.

U 20 posto slučajeva reakcije su nepredvidive, tj. tipa B i nisu vezane za farmakološko djelovanje lijeka. Neželjene reakcije tipa B obuhvaćaju alergije (preosjetljivost) na lijek, kad u njihovom nastanku sudjeluju imunološki mehanizmi, te neimunološka preosjetljivost u koju ubrajamo pseudoalergijske reakcije (kod neposrednog oslobađanja medijatora npr. u slučaju histaminoliberatora), idiosinkratičke reakcije vezane za promjene u metabolizmu ili nedostatku enzima, te intolerancija na lijekove (1,2).

Prema Svjetskoj Alergijskoj Organizaciji (WAO), te Europskoj Akademiji za Alergiju i Kliničku Imunologiju (EAACI) alergije na lijekove možemo klasificirati prema vremenskom razmaku između uzetog lijeka i nastalih reakcija. Zovemo ih rane reakcije, kada  nastaju unutar jednog sata i posredovane su IgE protutijelima. Kasne reakcije ili odgođene (delayed) javljaju se nakon više sati ili dana. Kasne reakcije predstavljaju heterogenu skupinu reakcija, često uz pojavu kožnih manifestacija, a posredovane su IgG, IgM protutijelima, limfocitima Th1 i Th2, citotoksičnim limfocitima, kemokinima i drugim efektornim stanicama (3).

Neželjene reakcije na lijekove možemo svrstati prema  patogenetskim mehanizmima po Coombsu i Gellu u četiri skupine: tip I-IV (4). Četvrti tip reakcija danas se dijeli u četiri podskupine (IV a-d)(5). Ove reakcije nisu isključive, jer se mogu preklapati. Pritom, valja znati da isti lijek (hapten, prohapten ili potpuni antigen) može imati nekoliko antigenskih determinanta i uzrokovati različite alergijske i nealergijske reakcije. Posljednjih godina neželjene reakcije na lijek predstavljaju značajan javnozdravstveni problem, stoga su u centru pažnje liječnika. Razlog tome su njihova učestalost, mogući fatalni ishod, uvođenje brojnih novih lijekova, stalni rast i starenje populacije, te polipragmazija (6). Stoga, neki autori neželjene reakcije na lijek smatraju bolestima "medicinskog napretka" (7).

U članku su iznijete mogućnosti postupka induciranja privremene tolerancije u bolesnika alergičnih prema neophodnom lijeku za liječenje osnovne bolesti.

Opći principi desenzibilizacije

Dijagnoza alergijske reakcije na lijek, temelji se na iscrpnoj anamnezi, detaljnom kliničkom pregledu kože (kožne manifestacije su najčešće) i drugih organa, laboratorijske obrade (određivanje triptaze, CRP, eozinofile u krvi, KKS i drugo ovisno o zahvaćenom organu), imunohistokemijske pretrage. Neophodni su alergijski testovi in vivo (ako su izvedivi ) i in vitro. Međutim, danas neki autori smatraju, da ni to nije dovoljno, pa predlažu (zlatni standard)  primjenu testa  opterećenja (gradual challenge) (8-11).             

U bolesnika kod kojih je utvrđena preosjetljivost na lijek ili postoji opravdana sumnja za to, treba prekinuti primjenu spornog lijeka, uvesti odgovarajuću zamjenu, što nažalost nije uvijek moguće. U takvim slučajevima je danas od važnosti preporučiti desenzibilizaciju (ili test opterećenja ako postoji mala vjerojatnost da je riječ o alergiji).

Desenzibilizacija na lijek je postupak kojim se postiže specifično privremeno stanje tolerancije prema lijeku na koji je bolesnik preosjetljiv (2). Desenzibilizacija je indicirana samo u slučajevima kad je primjena tog lijeka apsolutno nužna, jer ne postoji odgovarajuća zamjena (npr. penicilin - u bolesnika s endokarditis lenta, u osoba s neurosifilisom, trudnica koje boluju od sifilisa, kemoterapija - za određeni tumor ili inzulin - za teški dijabetes).

Desenzibilizacija je primarno indicirana za bolesnike u kojih je utvrđena rana preosjetljivost na lijek tj. posredovana IgE protutijelima.

Ovo utvrđujemo anamnezom, kliničkom slikom, kožnim testovima i nalazom specifičnih IgE. Ako ovi testovi nisu ostvarljivi, npr. u slučajevima kad ne poznajemo antigenske determinante ili metabolite lijeka, možemo primijeniti desenzibilizaciju, kad je velika vjerojatnost da je bolesnik alergičan na lijek.

U novije vrijeme primjenom odgovarajućih protokola moguće je desenzibilizirati bolesnike kod kojih reakcija na lijek nije posredovana IgE protutijelima (kasna preosjetljivost), pa čak kod neimunoloških reakcija na lijek. Stoga, neki autori u novije vrijeme preporučaju izraz "indukcija tolerancije na lijek", što ima šire značenje od desenzibilizacije na lijek (10).

Desenzibilizacija se može koristiti u odraslih osoba, kod djece i trudnica, ali uz pridržavanje odgovarajućih mjera opreza. Budući da, se radi o rizičnom postupku treba ga provoditi  isključivo u specijaliziranim ustanovama s osposobljenim osobljem i mogućnosti  oživljavanja. Desenzibilizacija se može primijeniti peroralnim putem ili intravenozno (2), a ponekad intraperitonealnim i inhalatornim putem. Postupak obuhvaća primjenu lijeka uz postepeno povećanje doze svakih 15-30 minuta uz pažljivo praćenja stanja bolesnika. Privremena tolerancija može se postići ubrzanom desenzibilizacijom (rapid desensitization) ako se to postiže kroz nekoliko sati ili sporom desenzibilizacijom (slow desensitization) kad se tolerancija postiže za nekoliko dana (12).

Stanje tolerancije se lako dokazuje negativizacijom kožnog testa.

Desenzibilizacija započinje s vrlo malim dozama lijeka (1.000x manjim od doze za intradermalno testiranje ili 1/10.000 ili 1/100.000 od terapijske doze) (2,10).

Nažalost, postupak desenzibilizacije može prouzročiti komplikacije (urtikarija, eritem, svrbež), koje možemo riješiti prilagođavanjem doze ili simptomatskom terapijom. Rijetko, može nastati i anafilaktička reakcija. Treba upozoriti da ponekad desenzibilizacija nije uspješna, a postignuta tolerancija je kratkotrajna, jer se brzo gubi. Zbog toga, kod primjene novog ciklusa kemoterapije bolesnika treba ponovo desenzibilizirati. Na kraju, treba istaći da je desenzibilizacija kontraindicirana kod bolesnika s Stevens-Johnsonovim sindromom, kod toksične epidermalne nekrolize, alergijskog vaskulitisa, hemolitičke anemije, intersticijskog nefritisa, DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic simptoms), te hepatitisa(10,13).                 

Bolesnike s astmom ili sa srčanim zatajivanjem prije desenzibilizacije treba stabilizirati. U bolesnika sa ranim reakcijama na lijek nepoželjna je primjena antihistaminika i kortikosteroida, zbog mogućnosti maskiranja početnih znakova alergijske reakcije (13). U slučajevima kasne reakcije i pri primjeni kemoterapije ti su lijekovi dozvoljeni. Slični postupak je postepeno opterećenje (gradual challenge) kojeg primjenjujemo u slučajevima kada je alergija na lijek malo vjerojatna. Pritom početna doza je veća, ali je i svaka nova doza oko pet puta veća od prethodne (2,10). Kontraindikacije su iste kao kod desenzibilizacije.

Desenzibilizacija na antibiotike

Antibiotici su lijekovi najvažniji u liječenju bakterijskih infekcija.  Među najčešće primjenjivanim antibioticima su beta-laktamski antibiotici, zbog njihove velike efikasnosti, male toksičnosti, te niskih cijena. U Europi i u Hrvatskoj beta laktamski antibiotici se koriste veoma često (14).

Beta laktamski antibiotici prema kemijskoj strukturi se dijele ovisno o tome sačinjava li ih jedan laktamski prsten, laktamski prsten uz peteročlani ili šesteročlani prsten, te prema različitim bočnim lancima. To su penicilini, cefalosporini, karbopenemi, momobaktami, te klavani (15).  U praksi se mogu klasificirati i prema dužini djelovanja, širini spektra i otpornost ili neotpornosti prema beta laktamazi.

Unatoč, svoje velike djelotvornosti prema nekim bakterijama, beta laktamski antibiotici imaju i određene nedostatke: pojava bakterijske rezistencije, prisutnosti betalaktamaze u nekim bakterijama, mogućnost razvitka različitih oblika alergije (posredovana IgE, IgG, IgM, pojava stanične preosjetljivosti), te mogućnosti razvoja križnih reakcija između pojedinih beta laktamskih antibiotika.

Prema tome, beta laktamski antibiotici mogu prouzročiti bilo koji oblik imunološke preosjetljivosti prema Coombsu i Gellu, ali najčešće kod njihove topičke  i paraenteralne primjene, rjeđe kod oralne.

U nekih bolesnika može se razvijati  multipla preosjetljivost na lijekove tj. alergija na strukturalno različite skupine lijekova, što može biti simultano ili nakon više godina (16). Naravno, tu nije riječ o križnim reakcijama.

Desenzibilizacija na penicilin i druge beta laktamske antibiotike (BLA) je opisana u stručnoj literaturi, napose ako su imali rani oblik alergije kao urtikariju, angioedem, anafilaksiju.

Anamneza i kožni testovi predstavljaju temelj za utvrđivanje tipa preosjetljivosti, te identifikaciju antigena, a pouzdaniji su od testova in vitro (10). Obično se izvode između 3. tjedna i 3. mjeseca od neželjene reakcije. Pažljivo izvedeni kožni testovi predstavljaju bitni nalaz za indentifikaciju antigena i bolji su pokazatelji ranog tipa preosjetljivosti posredovanu IgE protutijelima od testova in vitro, a pritom i jeftiniji su (10). Kod reakcija preosjetljivosti tipa I primjenjuje se ubodni test (prick test)  a ako je negativan i intradermalni test.

Da se izbjegnu pogreške u tumačenju testa treba utvrditi da bolesnik nije uzimao antihistaminike, kortikosteroide, tricikličke antidepresive jer oni mogu utjecati na ishod testa. Istovremeno treba primijeniti pozitivnu (histamin) i negativnu (fiziološka otopina) kontrolu. Test se očitava nakon 15-20 minuta. Test je pozitivan, ako je promjer urtike 3mm veći od negativne kontrole. Negativni kožni test ima visoko prediktivno značenje (99 posto) da bolesnik nije alergičan na penicilin (10).

Kod fotoalergije in vivo primjenjuje se test krpicom (patch test), foto patch test i intradermalni test koji se očitava kao kasna reakcija. Od in vitro testova u većim centrima primjenjuje se test blastične transformacije limfocita (LTT) (10). Među prvima uvedeni su radioalergosorbent test (RAST), enzimoimunosorbent test (ELISA), te fluoroenzimatski test (FEIA). U novije vrijeme uveden je test aktivacije bazofila (BAT), baziran na protočnoj citometriji kojom se utvrđuje ekspresija CD 63 i CD 203c na površini bazofila nakon degranulacije. Moguća je i primjena CAST testa (Cellular antigen stimulation test), koji se temelji na oslobađanju sulfidnih leuko trijena, nakon kontakta lijeka s IgE protutijelima  na staničnoj membrani, no  pouzdanost  testa nije dovoljno istražena (17).   

Različiti BLA mogu prouzročiti križne reakcije, zbog sličnosti u kemijskoj strukturi. Te reakcije se ne mogu testirati in vitro, pa je  nužno ispitivanje in vivo.

Kad je potvrđena ili vrlo vjerojatna alergija na određeni lijek, nakon dobivenog pisanog pristanka bolesnika, odnosno roditelja (u slučaju djece) primjenjuje se ubrzana desenzibilizacija na penicilin ili drugi BLA oralnim ili intravenskim putem, postepeno udvostručujući dozu u pravilnim razmacima. Desenzibilizacija na lijekove - uglavnom penicilin, počela se primjenjivati još 1946. godine (18). Tijekom vremena opisani su u stručnoj literaturi brojni pojedinačni  slučajevi, ali i nekoliko serija bolesnika podvrgnutih desenzibilizaciji penicilinom uz različite protokole.

Sullivan i sur. 80-tih godina su primijenili metodu oralne desenzibilizacije, lakše primjenjivu s manje teških nuspojava i jeftiniju od intravenske. Početne doze  bile su oko 1/10.000 od terapijske doze, a slijedeće doze su udvostručavane svakih 15 min., ako bolesnik nije pokazivao znakove alergijske reakcije (19,20). Procedura  je sadržavala 14 koraka (etapa) i trajala 4-6 sati. Nakon desensibilizacije bolesnik može odmah primiti terapijsku dozu penicilina odgovarajućim postupkom. Procedura je ponekad bila praćena određenim nuspojavama kao svrbež, eritemi, urtikarija (u 1/3 bolesnika), ali vrlo rijetko anafilaksijom.  Određene probleme mogu predstavljati bolesnici s bolestima probavnog trakta ili kad lijek ne mogu uzeti na usta. Moguće rješenje je gastrična sonda (21).  

Neki  autori, su primijenili desenzibilizaciju intravenskih putem, dajući bolus svakih 15 min. ili pomoću infuzije u 17 etapa. Nakon desenzibizacije odmah započinje terapija, pazeći pritom da bolesnik ostane pod stalnom dozom do kraja liječenja. Naime, preduga pauza (48 sati) može dovesti do gubitka tolerancije. Pri terapiji penicilinom bolesnik treba 2-3 puta dnevno dobiti odgovarajuću dozu (kod primjene benzatin-penicilina to nije potrebno). Pri desenzibilizaciju s BLA neki daju prednost oralnoj primjeni, zbog  manje opasnosti od teških reakcija. U bolesnika s cističnom fibrozom, ipak  treba lijek primijeniti intravenskimm putem, radi loše apsorpcije iz probavnog trakta (21).

Nakon, uvođenja cefalosporina u liječenju infekcija, često su bile  opažene križne reakcije (5-15% slučajeva). Naime, cefalosporini i penicilin sadrže isti BL prsten, a ti preparati prije 1980. godine, sadržavali su i tragove penicillina (14). Novije generacije cefalosporina (III-IV) rijeđe daju križne reakcije (1-3 posto) i  češće su vezane za bočne lance (14). Bolesnici alergični na cefalospo- rine, ako imaju negativan kožni test na penicilin, mogu se liječiti njime. Azitreonam (monobaktan) ne daje križne reakcije s beta-laktamima (osim rijetko cefalosporinima), a karbopenemi kao imipenem rijetko daju križnu reakciju s penicilinom. Bolesnici s kasnom preosjetljivošću na BLA nemaju često križnu reakciju (22).

Principi opisani za desenzibilizaciju BLA mogu se primijeniti i pri alergiji na druge antibiotike, ali se preporuča upotrijebiti protokole iz novije literature (22-25). Kod primjene drugih antibiotika kao makrolida, tetraciklina, te aminoglikozida ( streptomicin, neomicin, tobramicin) u slučaju rane preosjetljivosti (posredovane IgE protutijelima) također, se preporuča desenzibilizacija, ako su kožni testovi pozitivni. Nažalost, budući da nam nisu poznate antigenske determinante, treba primijeniti sam lijek  u odgovarajućoj razrijeđenoj koncentraciji. Za dijagnozu preosjetljivosti na te antibiotike, kožni su testovi manje osjetljivi i specifični od testiranja s BLA.  

Desenzibilizacija na kemoterapeutike i biološke agense

Kemoterapeutici (antineoplastični agensi) se koriste u liječenju brojnih malignih tumora, ali ponekad se koriste i kod različitih upalnih bolesti, kao što su psorijaza i reumatoidni artritis. Kemoterapeutici imaju uski terapeutski indeks, pa često kod bolesnika mogu nastati neželjene reakcije tipa A, a nisu rijetke ni reakcije tipa B, posredovane imuniskim ili neimunskim mehanizmima.

Lau i sur. utvrdili su najčešće neželjene reakcije prilikom primjene kemoterapeutskih lijekova: mučnina, povraćanje, kožni osipi, alopecije, proljevi i oštećenja koštane srži (26), a važno je da su u 88 posto slučajeva bile  predvidive i mogle su se  izbjeći.  

Da bi kemoterapija bila uspješnija i spriječila pojavu rezistencije, ti se lijekovi obično primjenjuju u kombinaciji (polikemoterapija), često uz adjuvante, antiemetike, analgetike i dr.  Stoga, je u slučaju neželjene reakcije teško utvrditi koji je lijek uzrok. Drugi problem predstavlja primjena kožnih testova u dijagnostici preosjetljivosti, jer su kemoterapeutici često iritansi (npr. bleomicin, fluorouracil, dekarbazin, taksani) ili čak vezikanti kao doksorubicin, daunorubicin, mitomicin, vinblastin, vinkristin , aktinomicin C (27).

Kao i kod drugih lijekova u slučaju preosjetljivosti treba najprije utvrditi uzročni lijek i tip neželjene reakcije, pomoću anamneze, kliničkog pregleda i primjenom alergijskih testova.

U slučaju reakcije posredovane IgE protutijelima brza desenzibilizacija je bitna, jer odgovarajućeg alternativnog lijeka nema. Preosjetljivost se često zapaža kod primjene platinskih spojeva, taksana, asparaginaze, podofilotoksina, prokarbazina, a u novije vrijeme i bioloških lijekova. Rjeđe to opažamo kod primjene metotreksata, vinka alkaloida, te bleomicina (13,28).       

Karboplatin često uzrokuje promjene na koži kao palmarni eritem, "flushing", svrbež, urtikariju, angioedeme. Kod 50 posto slučajeva javljaju se i teže nuspojave kao dispneja, kardiovaskularni problemi (hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima i srčani arest),  manifestacije od strane probavnog trakta (abdominalnu bol, proljevi) i anafilaksija (29). Desenzibilizacija je u tim slučajevima  pretežno uspješna, ali može biti praćena neželjenim reakcijama.

Profesorica M. Castells i sur. iz Bostona predložili su protokol koje sačinjavaju tri otopine,  različite koncentracije karboplatine. Svaka od tih otopina primjenjuje se kroz četiri etape. Pauze između pojedine etape su po 15 minuta, a primjenjuje se intravenski ili intraperitonealno (29). Nuspojave kod tog protokola su obično rjeđe i blaže.

Kožni testovi se primjenjuju prije svakog novog ciklusa terapije da se pravodobno otkrije senzibilizacija i eventualne križne reakcije. Važno je naglasiti da sve neželjene reakcije na platinu nisu uvijek posredovane IgE protutijelima. Trombocitopenija i hemoliza mogu biti tipa II ili III  prema Coombsu i Gellu, a neke su reakcije vezane za T limfocite (IV tip). U novije vrijeme uvedeni su u terapiju  platinski spojevi kao satraplatin i picoplatin. Njihova efikasnost i sigurnost još nisu dovoljno proučeni.

Taksani kao paclitaxel i docetaxel  dobivaju se sa stabala porodice taxus (Taxus brevifolia i Taxus baccata ) i koriste u liječenju malignih tumora jajnika, dojke, ali i drugih tumora. Također, često prozrokuju neželjene reakcije. Obično se reakcije pojavljuju nakon nekoliko sekundi ili kratko nakon početka prvog ili drugog ciklusa. Izgleda da je riječ o anafilaktoidnim reakcijama, čiji mehanizam nije još razjašnjen, ali vjerojatno se radi o direktnom oslobađanja mediatora iz masocita i bazofila (30). U novije vrijeme njihovom  primjenom u sporijim infuzijama, uz premedikaciju s antihistaminicima (H1 i H2 –antagonisti), primijenjenim intravenski 30 minuta prije infuzije, te kortikosteroidima, učestalost nuspojava se smanjila na 5-10 posto (30).

L-asparaginaza je enzim koji se dobiva iz Escherichia coli ili drugih mikroorganizama, a koristi  se u liječenju limfatičke leukemije u djeci i odraslih. Lijek se primjeni iv. ili im., jer se kao protein razgrađuje u želucu. Ponekad može prouzročiti rane alergijske neželjene reakcije, posredovane IgE protutijelima, pa i anafilaksiju. U tim slučajevima se preporučuje ili preparat dobiven od drugog mikroorganizma ili desenzibilizacija. Opažane su i reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih citostatskim antibioticima kao što je doksorubicin (prije adriamicin).

U tim slučajevima je indicirana desenzibilizacija. U novije vrijeme opisane su dosad nezapažene neželjene reakcije na lijek pri primjeni bioloških lijekova: citokini, fuzijski proteini (topivi receptori za citokine ili ligande) te monoklonalna protutijela koji mogu biti kimerski (obilježeni sufiksom ksimab), humanizirani (sufiks zimab) ili humani (mumab).

Protutijela  su usmjerena na  specifične molekule na površini stanica kaočimbenike rasta, receptore, TNFα.  Ti su lijekovi bitni ne samo u kroničnim upalnim bolestima, ali i u liječenju malignih novotvorina. Izgleda da se ti lijekovi bolje podnose od klasičnih kemoterapeutika (22,33), ali ponekad induciraju i ozbiljne neželjene reakcije kao što su autoimunske bolesti, imunosupresiju, aktiviranje tuberkuloze ili kauzalni virus ili leukoencefalopatiju (34).

Najčešće primijećene reakcije preosjetljivosti su kod primjene rituksimaba (anti CD20) i kod trastuzumaba. Slično taksanima reakcije se pojavljuju kod prve infuzije, te nije vjerojatno da su vezane za IgE protutijela. Po svoj prilici nastaju uslijed naglog oslobađanja citokina kao TNFα, IL6, IL8,  tj. riječ je o citokinskoj oluji (cytokine storm), odnosno reakciji sličnoj Jarisch-Herxheimerovojobilježenoj povišenom temperaturom, hipotenzijom, mialgijom i dispnejom.

Da bi se sprječila neželjena reakcija preporuča se primjena premedikacije s antihistaminicima i kortikosteroidima. U slučaju da je reakcija ozbiljna ili se pojavi kasnije u tijeku terapije sa znacima rane preosjetljivosti može se preporučiti desenzibilizacija. (30).Pichler i Campi preporučili su klasifikaciju neželjenih reakcije na biološke agense u pet skupina od  α do ε (32).

Zaključak

Brojni lijekovi imaju potencijal da uzrokuju alergijsku i nealergijsku reakciju. Prikazane su metode brze i spore oralne i intravenske desensibilizacije, kojima je moguće postići prolaznu toleranciju u bolesnika alergičnih na antibiotike, kemoterapeutike i biološke agense. Desenzibilizacija se  preporučuje u slučajevima kad nema alternativnog lijeka, a liječenje je neophodno s istim lijekom. Radi utvrđivanja alergije važni su testovi in vitro i in vivo. Desenzibilizacija predstavlja određeni rizik za bolesnika, stoga ju treba obavljati specijalno educirano osoblje u ustanovama za pružanje hitne pomoći.

Literatura:

1. Rawlins M, Thompson W. Mechanisms of adverse drug reactions. In :Davies D ed. Textbook of adverse drug reactions.4 thed. Oxford University Press:18-45.
2. Solensky R, Drug hypersensitivity. Med Clin N AM 2006;90:233-260.
3. Johansson S, Bieber T, Dahl R et al. Revised nomenclature for allergy for global use. Reportof the nomenclature. Review Committee of the World Allergy Organization 2003. J Allergy  Clin Immunol 2004;113:832-36.
4. Coombs RRA, Gell PGA. Classification of allergic reaction responsible for clinical hypersensitivity  and disease. In Gell P, Coombs R, Lachman PJ ed. Clinical aspects of immunology. Oxford, Blackwell 1975:761-81
5. Pichler WJ. Drug hypersensitivity classification  and relationship to T cell activation. In Pichler WJ ed. Drug hypersensitivity. Basel, Karger 2007:168-89.
6. Gruber F. Kaštelan M. Medikamentozni egzantemi. Medix 2002;):86-90.
7. Moser RH. Disease of medical progress. N Engl J Med 1956;255:606-14.
8. Lipozenčić J,  Ljubojević S. Allergic drug reactions- Diagnosis, Treatment and tests. Medicus 20007;16:33-6.
9. Miriakan R, Ewan PW, Duham SR, et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy, Clin Exp Allergy 2008;39: 43-61.
10. Khan DA, Solensky R. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2010;125(suppl 2):126-37.
11. Warrington R, Silviu-Dan F. Drug allergy. Allergy, Asthma, Clinical Immunology 2011;7(suppl1):S10.
12. Thong B. Update on the management on antibiotic allergy. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:77-86.
13. Bircher RJ. Arzmittelallergie und die Haut. Stuttgart- New York, Thieme 1996: 44-173.
14. Cars O, Molstad S, Melander A.Variations in antibiotic use in the European Union. Lancet 2001;357:1851-3.
15. Pascuzzo C. Farmacologia basica. Lima 2008: 280-301.
16. Gex-Collet C, Helbling A, Pichler W. Multiple drug hypersensitivity proof of multidrug hypersensitivity by patch test and lymphocyte transformation tests. J Invest Allergy Clin Immunol 2005;15:893-6.
17. Mayorga C, Sanz ML, Gamboa PM et al. In vitro diagnose of immediate allergic reaction to drugs: an update. J Invest Allergol Clin Immunol 2010; 20: 103-9.
18. O'Donovan  WJ, Klorfajn I. Sensitivity to penicillin: anaphylaxis and desensitization. Lancet 1946;ii:444-446.
19. Sullivan TJ,Wedner HJ, Schatz GS et al. Skin testing to detect penicillin allergy. J Allergy Clin Immunol 1981;68:171-80.
20. Wendel GD, Stark BJ, Jamison RB, Molina RD, SullivanTJ. Penicillin allergy desensitization in serious infections during pregnancy. N Eng J Med 1985;312: 1229-32.
21. Solensky R. Desensitization with antibiotics. In Pichler WJ ed: Drug hipersensitivity. Basel, Karger 2007:404-12.
22. Campi P, Manfredi M, Severino M. IgE mediated allergy to Pyrazolones, quinolones, and other non-β-lactama antibiotics.  In Pichler WJ ed: Drug hipersensitivity . Basel, Karger 2007:216-32.
23. Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to medications. Immunol Allergy Clin NA 2009;29:585-606
24. Grammer LC, Greenberger PA. Drug allergy and protocols for management of drug allergies. 3 ed, Providence, Oceanside pub 2003:1-42.
25. Cernadas JR, Brockow K, Romano A et al.( European Network of drug allergy and the EAACI interest group on Drug hypersensitivity)  General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity- a consensus statment. Allergy 2010;65:1357-66.
26. Lau PM, Stewart K, Dooley M. The ten most common adverse drug reactions ADRs) in oncology patients:do they matter to you? Care in Cancer 2004;12: 626-33.
27. Voigtländer V, Massen D. Dermatologie und Innere Medizin. Stuttgart, Hippocrates 1995:211-14.
28. Gruchalla R. Drug allergy.JAllergy Clin Immunol 2003;111: s548-59.
29. Castells M C, Tennant N, Sloane D et al. Hypersensitivity reactions to chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:574-80.
30. Castells M. Drug desensitization in oncology: chemotherapy agents and monoclonal antibodies. In Pichler WJ ed. Drug hypersensitivity. Basel, Karger 2007:413-25.
31. Liu A, FanningL, Chong H et al. Desensitization regimen for drug allergy. State of the art in the 21^st century. Clin Exp Allergy 2011; 51:1-11
32. Pichler WJ, Campi P Adverse effects to biological agents. In Pichler WJ ed. Drug hypersensitivity. Basel, Karger 2007: 151-65.
33. Chung CH. Managing premedications and the riskfor reactions to infusional monoclonal antibody therapy. The Oncologist 2008;13:725-32.
34. Gazdia J, Turner J. Progressive multifocal leucoencephalpathy in two psoriasis patients. J Drugs Dermatol 2010;9:1005-9.